应杰儿教授：化疗免疫抗血管，“小癌王”PFS 显著获益丨 2023 ASCO|全球微速讯

应杰儿教授：化疗免疫抗血管，“小癌王”PFS 显著获益丨 2023 ASCO

胆道恶性肿瘤（BTC）发病率低，约占消化系统肿瘤的 3%，但侵袭性强、预后极差，目前治疗手段有限，晚期患者 5 年生存率不足 5%，素有「小癌王」之称。而今靶向治疗、免疫检查点抑制剂的快速发展，正在逐步改变晚期胆道恶性肿瘤治疗格局。

2023 美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于 6 月 2-6 日在美国芝加哥盛大召开，中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）应杰儿教授汇报了一项免疫联合抗血管生成及化疗一线治疗晚期胆道癌的最新 II 期研究成果（Abstract 4015: Efficacy and safety of sintilimab and anlotinib in combination with gemcitabine plus cisplatin as first-line therapy in patients with advanced biliary tract cancer: a randomized, open-label, multicentre, phase 2 SAGC study）。「丁香园肿瘤时间」邀请到应杰儿教授就胆道恶性肿瘤的诊疗现状和最新研究进展进行了专访。

【资料图】

信迪利单抗+安罗替尼+吉西他滨/顺铂一线治疗晚期胆道癌 II 期研究 PFS 获益显著

SAGC 是一项随机、多中心、开放标签的 II 期研究，评估了抗 PD-1 抑制剂信迪利单抗和抗血管生靶向药物安罗替尼联合吉西他滨/顺铂作为一线治疗晚期胆道癌患者的疗效和安全性。

该研究入组 80 例初治晚期胆道癌患者，1：1 随机分配至信迪利单抗+安罗替尼+吉西他滨/顺铂组（SAGC）或单纯吉西他滨/顺铂化疗组（GC），主要研究终点为无进展生存期（PFS），次要终点为客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）和安全性。

图 1

结果显示，SAGC 组较 GC 组取得显著 PFS 获益（8.6 个月 vs 6.2 个月，HR = 0.368，P = 0.00072）。

图 2

此外，SAGC 组的 ORR 高达 52.8%，而 GC 组 ORR 仅 29.4%；其中 SAGC 组有 19 例患者达到部分缓解，而 GC 组为 10 例患者。

图 3

该研究也针对 58 例患者治疗前的肿瘤组织样本进行了二代 NGS 测序，以探索预测 SAGC 治疗获益的潜在生物标志物。结果显示，高肿瘤突变负荷（TMB-H）和 ARIDIA 野生的患者获益更明显。

图 4

在安全性方面，SAGC 组 3/4 级治疗相关不良事件 (TRAEs) 发生率为 77.5% (31/40)，GC 组为 41.1%(16/39)；其中不良事件导致 SAGC 组 28 例 (70%) 患者剂量减少，GC 组 19 例 (48.7%) 患者剂量减少；而 SAGC 组存在 1 例 (2.5%) 患者停药治疗，GC 组尚无患者停药。

图 5

总体来说，SAGC 研究初步显示，在晚期胆道恶性肿瘤中，信迪利单抗+安罗替尼+吉西他滨/顺铂可显著改善 PFS，且安全性可控。这可能是一种潜在的新的一线治疗方案，值得进一步探索。

胆道恶性肿瘤最新研究进展

胆道恶性肿瘤一直是临床治疗的重点和难点。十几年来，ABC-02 研究奠定了吉西他滨联合顺铂一线治疗晚期胆道癌的标准疗法；而二线方案以 mFOLFOX 化疗为代表。

近年来，免疫治疗的加入改写了晚期胆道癌的一线治疗。TOPAZ-1（度伐利尤单抗联合吉西他滨/顺铂）和 KEYNOTE-966（帕博利珠单抗联合吉西他滨/顺铂）两项针对晚期胆道癌一线免疫联合化疗的Ⅲ期研究的成功，使免疫联合化疗成为晚期胆道癌新的一线标准治疗方案。

随着二代测序技术（NGS）在胆道恶性肿瘤中的应用，靶向治疗也为晚期胆道癌带来更多的治疗选择，如 FGFR2 融合或重排、IDH1/2 突变、HER2 扩增或过表达、BRAF V600E 突变、PIK3CA 和 NTRK 突变等。目前已有 3 款 FGFR2 抑制剂（佩米替尼/Pemigatinib、英菲格拉替尼/Infigratinib、富替巴替尼/Futibatinib）获得美国 FDA 批准用于临床。IDH1 抑制剂艾伏尼布（Ivosidenib）也于 2021 年被美国 FDA 批准用于已接受过治疗、IDH1 突变的局部晚期或转移性胆管癌成人患者的二线治疗。

此外，HERIZON-BTC-01 研究显示靶向 HER2 双抗 Zanidatamab 作为单药用于既往接受过治疗的 HER2 扩增和表达的胆道癌患者的 ORR 为 41.3%，中位 DOR 为 12.9 个月。其中今年 ASCO 年会上也有两项关于抗 HER2 治疗晚期胆道癌二线治疗的Ⅱ期研究值得关注，图卡替尼+曲妥珠单抗或 Zanidatamab 单药治疗均取得了较高的缓解率，详细结果敬请关注 ASCO 年会。

免疫治疗在胆道癌中的应用与展望

近年来免疫治疗在胆道恶性肿瘤中取得突破性进展，免疫联合化疗已成为晚期胆道癌新的一线标准治疗方案。

TOPAZ-1 研究

Ⅲ期 TOPAZ-1 研究评估了度伐利尤单抗联合吉西他滨/顺铂化疗对比安慰剂联合吉西他滨/顺铂化疗的疗效和安全性。结果显示，度伐利尤单抗组和安慰剂组的中位 OS 分别为 12.8 个月、11.5 个月（HR = 0.80，P = 0.021）；两组的中位 PFS 分别为 7.2 个月、5.7 个月（HR = 0.75，P = 0.001）。安全性方面，两组 3/4 级不良事件（AEs）的发生率分别为 75.7% 和 77.8%。

KEYNOTE-966 研究

Ⅲ期 KEYNOTE-966 研究评估了帕博利珠单抗联合吉西他滨/顺铂化疗对比安慰剂联合吉西他滨/顺铂化疗的疗效和安全性。结果显示，帕博利珠单抗组和安慰剂组的中位 OS 分别为 12.7 个月、10.9 个月（P = 0.0034）；两组的中位 PFS 分别为 6.5 个月、5.6 个月（P = 0.0225）。安全性方面，两组患者 3/4 级不良反应发生率分别为 79% 和 75%。

虽然免疫联合化疗一线治疗可显著改善晚期胆道癌的生存，但现有研究所取得的生存改善并不明显。未来如何筛选免疫治疗优势人群、免疫治疗的最佳联合方案等等均需要进一步研究。免疫联合靶向治疗的强化治疗模式，如联合抗血管生成靶向治疗，或许是未来的探索方向。

分层管理助力晚期胆道癌治疗排兵布阵

随着精准医学的高速发展以及肿瘤分子机制的深入研究，越来越多新的安全有效的治疗方案不断应用于胆道恶性肿瘤的临床治疗，胆道恶性肿瘤俨然已进入多学科综合治疗的新时代。那么，在临床众多化疗、靶向、免疫、抗血管生成治疗等治疗方案中，针对晚期胆道癌如何排兵布阵？如何最大化发挥抗肿瘤效应？

1、化疗仍然是胆道癌治疗的重要基石，目前标准一线治疗方案为免疫+化疗，首选度伐利尤单抗+吉西他滨+顺铂；也可考虑帕博利珠单抗+吉西他滨+顺铂、吉西他滨+顺铂、卡培他滨+奥沙利铂等；

2、化疗进展后的二线治疗方案推荐以 mFOLFOX（5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、亚叶酸钙）为主；

3、针对有明确靶点的胆道癌患者，如 FGFR2 融合或重排、IDH1/2 突变等，推荐选择特定靶向药治疗，如 FGFR2 抑制剂佩米替尼、IDH1 抑制剂艾伏尼布等；

4、对于无明确靶点的患者，则以化疗为主。

小结：

目前靶向治疗和免疫治疗正在逐渐改变胆道恶性肿瘤患者的治疗模式，未来胆道恶性肿瘤的治疗趋势应该更加侧重分层管理策略，开展更多探索一线治疗以及基于生物标志物筛选优势人群的 III 期研究。针对有特定靶点的患者，可探索靶向+免疫治疗模式；针对无特定靶点患者，则以化疗为主。

参考文献：

1、2023 CSCO 胆道恶性肿瘤诊疗指南.

2、Queiroz MM, Lima NF Jr, Biachi de Castria T. Immunotherapy and Targeted Therapy for Advanced Biliary Tract Cancer: Adding New Flavors to the Pizza. Cancers (Basel). 2023 Mar 25;15(7):1970.

3、Do-Youn Oh, et al. Updated overall survival (OS) from the phase III TOPAZ-1 study of durvalumab (D) or placebo (PBO) plus gemcitabine and cisplatin (+ GC) in patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC). ESMO Asia Congress 2022. Annals of Oncology (2022).

4、Kelley RK, Yoo C, Finn RS, et al. Pembrolizumab (pembro) in combination with gemcitabine and cisplatin (gem/cis) for advanced biliary tract cancer (BTC): phase 3 KEYNOTE-966 study. Presented at: 2023 AACR Annual Meeting. April 14-19, 2023; Orlando, FL. Abstract CT008.

关键词 :

科技

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